驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-3 19:22
-01-疫苗和肿瘤疫苗要想全面了解“肿瘤疫苗”，我们需要弄清楚两个基本概念：第一，“疫苗”是什么；第二 ...
2 .概念二：肿瘤疫苗肿瘤疫苗：也叫癌症疫苗。顾名思义，是可以诱导产生对特定肿瘤具有免疫力的疫苗。肿瘤疫苗通常是含有肿瘤特异性抗原<TSA>或肿瘤相关抗原<TAA>的肿瘤细胞或碎片或片段。进入人体后，这些细胞碎片可激活人体自身免疫，诱发特异性免疫反应，克服免疫抑制状态，提高对特定肿瘤的抵抗，是一种主动免疫治疗方法。根据其用途不同，一般将其分为两类：一类是预防性肿瘤疫苗，接种此类疫苗可减少或消除肿瘤发生的几率，如大名鼎鼎的HPV疫苗；一类是治疗性肿瘤疫苗，主要以肿瘤抗原为基础，用于放化疗或手术切除后的辅助治疗，如DC疫苗（如Provenge <Sipuleucel-T>）。http://n.sinaimg.cn/top/transform/31/w550h281/20221102/04b1-fdcc0c5c9a0523b5f9122fc4b215481f.png大名鼎鼎的9价HPV疫苗（默克）
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-3 19:23
2 .概念二：肿瘤疫苗肿瘤疫苗：也叫癌症疫苗。顾名思义，是可以诱导产生对特定肿瘤具有免疫力的疫苗。肿 ...
-02-肿瘤疫苗发展史知其然，更要知其所以然。关于肿瘤疫苗研发的历史，已经持续120余年。人类从未停止过利用疫苗来治疗恶性肿瘤的探索。http://n.sinaimg.cn/top/transform/215/w550h465/20221102/030d-a3594c09fd1083446d4a3b0d04bdd325.png肿瘤疫苗发展重大事件（来源：Nature Reviews Immunolo）
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-3 19:23
-02-肿瘤疫苗发展史知其然，更要知其所以然。关于肿瘤疫苗研发的历史，已经持续120余年。人类从未停止过 ...
肿瘤疫苗开发的基本原理是：通过靶向肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异抗原（TSA），提升免疫系统对含特定抗原的肿瘤细胞的识别与杀伤能力。在过去20年的历史中，治疗性肿瘤疫苗的研发可谓举步维艰。目前，获得美国FDA批准上市的治疗性肿瘤疫苗，是Dendreon公司的Provenge (Sipuleucel-T)，在2010年4月上市。这是全球首个治疗性肿瘤疫苗，用于治疗晚期前列腺癌。患者注射了肿瘤疫苗后平均多活了四个月。后来，几经波折后已经被中国公司三胞集团收购。究其原因，肿瘤疫苗成功的一个至关重要的因素在于，疫苗选取的肿瘤抗原免疫原性或特异性不够强。肿瘤疫苗中效果最好的，是针对由病毒感染引发的癌症，现有的疫苗基本上都是预防性疫苗。肝癌患者有54%的是乙肝病毒（HBV）感染导致的，针对HBV开发的疫苗能够减少肝癌患病几率。针对人乳头状瘤病毒（HPV）开发的疫苗，可以预防几乎所有子宫颈癌，以及部分喉癌，阴道癌。针对幽门螺旋杆菌（HP）开发的疫苗也在研发当中，HP和百分之六十的胃癌发生直接相关。
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-3 19:23
肿瘤疫苗开发的基本原理是：通过靶向肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异抗原（TSA），提升免疫系统对含特定抗 ...
-03-如何构建肿瘤疫苗肿瘤疫苗的活性成分包括四个关键成分：肿瘤抗原、制剂、免疫佐剂和递送载体。而抗原选择是设计肿瘤疫苗的最重要步骤，没有之一。下面我们就分类介绍一下不同的肿瘤抗原选择。http://n.sinaimg.cn/top/transform/32/w550h282/20221102/8136-754c3db4f10379610ba412e0ba4af89d.png构建肿瘤疫苗的四个关键成分
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-3 19:24
-03-如何构建肿瘤疫苗肿瘤疫苗的活性成分包括四个关键成分：肿瘤抗原、制剂、免疫佐剂和递送载体。而抗原 ...
1.肿瘤疫苗构建的抗原选择肿瘤相关抗原（TAA）至今为止，大多数疫苗针对的是肿瘤相关抗原。TAA是人的自体蛋白，在正常细胞上有，在肿瘤细胞异常地高表达。包括：（1）肿瘤/生殖抗原是通常只表达在免疫特许的生殖细胞上，例如MAGE-A和NY-ESO-1。（2）细胞定向分化抗原是通常不会在成人组织表达的，例如GP100，PSA，PAP，MART-1和酪氨酸酶。（3）肿瘤高表达抗原是在肿瘤细胞异常地高表达，例如HER2，MUC-1等。溶瘤病毒抗原（OVA）大约有10%的人类癌症是由于病毒感染导致的。经过改造或筛选的病毒具备作为抗原刺激免疫反应的功能（例如HBV和HPV）。肿瘤新生抗原（Neoantigen）肿瘤新生抗原：由肿瘤细胞突变产生的，仅在肿瘤细胞中表达，可被免疫细胞所识别的异常抗原。新生抗原来源于肿瘤特异性突变，因此，也被称为肿瘤特异性抗原（TSA）。TSA被人免疫系统识别为外来抗原，因此具有很高的免疫原性。通常是将肿瘤细胞与正常细胞进行比对，筛选出TSA。
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-3 19:24
1.肿瘤疫苗构建的抗原选择肿瘤相关抗原（TAA）至今为止，大多数疫苗针对的是肿瘤相关抗原。TAA是人的自体 ...
肿瘤新生抗原，有两个重要特点：（1）肿瘤细胞特有，正常细胞没有，故曰“新生”。（2）抗原可以被机体免疫系统识别，能激活免疫细胞。只有能激活免疫细胞的异常蛋白，才能被称之为“抗原”。同时满足这两点，就是肿瘤新生抗原。http://n.sinaimg.cn/top/transform/185/w550h435/20221102/f179-011147e4e90ef7ff201f9978e094dd1a.png寻找新的肿瘤新生抗原或打开了靶向癌症治疗的大门
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-3 19:24
肿瘤新生抗原，有两个重要特点：（1）肿瘤细胞特有，正常细胞没有，故曰“新生”。（2）抗原可以被机体免 ...
2肿瘤疫苗制剂的构建一般来说，肿瘤疫苗制剂有两大类：通用型全肿瘤抗原疫苗和肿瘤新生抗原疫苗。现在开发的方向主要是肿瘤新生抗原疫苗。肿瘤疫苗多是为了筛选和激活特殊的T淋巴细胞，可以分成以下三类：1）细胞疫苗使用肿瘤细胞或者抗原递呈细胞（APCs）开发。GVAX疫苗，是利用基因技术使得肿瘤细胞可以表达蛋白因子GM-CSF，从而刺激免疫细胞反应。DC疫苗是利用自体DC细胞在体外识别肿瘤抗原，它们处理抗原并将其呈递在细胞表面，然后刺激T细胞反应。此外，灭活的减毒的细菌作为疫苗也属于细胞疫苗。2）病毒载体疫苗（溶瘤病毒疫苗）痘病毒，腺病毒，甲病毒及三类病毒的缺陷株和减毒株常作为病毒载体疫苗。一个案例，就是获得FDA批准的第二种治疗性肿瘤疫苗是治疗晚期黑色素瘤的T-VEC（Talimogene laherparepvec）。3）分子疫苗（合成长肽疫苗）合成长肽疫苗（SLP）是把抗原合成氨基酸长链多肽，直接注射入人体内，激活免疫反应。多肽疫苗是临床试验中最常用的疫苗。它可同时调用两种类型的T细胞来引发免疫反应。但SLP疫苗需要佐剂。佐剂必须与新抗原一起使用，才能使疫苗正常工作并激活免疫反应。
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-3 19:25
2肿瘤疫苗制剂的构建一般来说，肿瘤疫苗制剂有两大类：通用型全肿瘤抗原疫苗和肿瘤新生抗原疫苗。现在 ...
4）分子疫苗（mRNA疫苗）核酸疫苗，是把可以产生新抗原的DNA或RNA注射入体内，作为细胞内源性抗原。不需要额外的佐剂来刺激免疫反应。核酸疫苗可以通过病毒载体进入人体，也可以通过微载体（纳米载体），基因枪，微针，或原位电转的方法进入人体。没错！因疫情火爆的mRNA新冠疫苗，原来是准备开发肿瘤疫苗的，无意间却新冠疫情火爆起来，一切都是命。http://n.sinaimg.cn/top/transform/556/w305h251/20221102/fa16-228d6143e1bf7efaceac0f673fbcc934.png
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-3 19:25
4）分子疫苗（mRNA疫苗）核酸疫苗，是把可以产生新抗原的DNA或RNA注射入体内，作为细胞内源性抗原。不需 ...
3.制备肿瘤疫苗最理想的抗原 肿瘤疫苗是否有效完全取决于抗原的特性。然而理想是丰满的，现实却是骨感的，这种完美的抗原可遇不可求。最理想的抗原满足如下条件：（1）抗原只在肿瘤细胞特异表达，而在正常细胞上则不表达或极低表达。（2）抗原在所有的肿瘤细胞上都表达。（3）抗原蛋白是肿瘤细胞生存不可或缺的。（4）抗原具有强免疫原性。
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-3 19:25
3.制备肿瘤疫苗最理想的抗原 肿瘤疫苗是否有效完全取决于抗原的特性。然而理想是丰满的，现实却是骨感的 ...
4.制备肿瘤疫苗的通用步骤肿瘤新生抗原疫苗，是根据病人的具体肿瘤情况进行个性化接种的。一般，制备肿瘤疫苗存在如下步骤：http://n.sinaimg.cn/top/transform/711/w550h161/20221102/1e4a-66e81158a40cafbe7604f3e00d735c7f.png个性化肿瘤疫苗制备流程
（1）肿瘤活检。提取肿瘤样本，进行实验室测试，对肿瘤做出更详细的推断。（2）测序和分析。对肿瘤细胞和正常细胞的外显子进行测序，找出独特的突变。（3）预测并选择新生抗原作为靶点。预测并设计识别患者肿瘤的新生抗原。新生抗原要能引起患者免疫系统的反应，并吸引T细胞攻击肿瘤细胞。（4）开发个性化疫苗。以预测的肿瘤新生抗原为靶点，利用传递载体（如肽、RNA等）设计个性化疫苗。（5）注射。接种新生抗原疫苗。
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-3 19:26
4.制备肿瘤疫苗的通用步骤肿瘤新生抗原疫苗，是根据病人的具体肿瘤情况进行个性化接种的。一般，制备肿 ...
-04-肿瘤疫苗未来开发方向http://n.sinaimg.cn/top/transform/619/w402h217/20221102/c28a-b26dc1147bab581a6f8ff2d63adde356.png
肿瘤疫苗发展历经重重困难，但也积累了宝贵的临床研发经验。
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-3 19:26
-04-肿瘤疫苗未来开发方向
肿瘤疫苗发展历经重重困难，但也积累了宝贵的临床研发经验。
肿瘤疫苗在未来开发上呈现新的技术方向，主要包括：1）肿瘤疫苗+免疫抑制剂个体化精准肿瘤治疗，适用于多种有高肿瘤突变的癌症。“肿瘤疫苗+免疫检查点抑制剂“联合用药，可以产生有效的特异性杀伤且持续活化状态的T细胞，并且阻止肿瘤细胞建立抑制性肿瘤微环境。2）分子疫苗可以有效增强新生抗原表达。3）DC细胞疫苗基于患者自身免疫细胞开发。4）配合纳米载体可以增强运输能力，可以增强组织穿透能力。5）配合放疗对于体积大的肿瘤效果好。
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-3 19:26
肿瘤疫苗在未来开发上呈现新的技术方向，主要包括：1）肿瘤疫苗+免疫抑制剂个体化精准肿瘤治疗，适用于多 ...
-05-结束语放眼全球，进入肿瘤疫苗的研发领域的企业已经有100多家。行业领头羊当属CureVac、BioNTech和Moderna 这三个先锋。其中，BioNTech的研发管线最全面，包括肿瘤相关抗原疫苗（FixVAC®）、半个性化疫苗（RNA-Warehouse）和个性化疫苗（IVAC®-Mutanome）。Moderna 的研发管线则包括个性化疫苗、肿瘤新抗原KRAS突变疫苗。而CureVac的研发管线相对集中，都是肿瘤相关抗原疫苗。当前，各类肿瘤疫苗即将问世，肿瘤疫苗行业迎来黄金时代。吹开行业的春风，随着新技术的不断出现，肿瘤疫苗会取得更加瞩目的成就。http://n.sinaimg.cn/top/transform/520/w260h260/20221102/c7d5-e45385fc6280d6dcda6771bd6b9056c8.jpg
参考资料
Turning the corner ontherapeutic cancer vaccines Robert E. Nature partner journals Vaccines （npj Vaccines） (2019) 4:7 Engineering patient-specific cancer immunotherapies.Nature Biomedical Engineering Vol 3768, Oct. 2019 , 768–782Know your enemy：Vaccines are arguablyour greatest medical achievement. But to what extent can they help preventcancer? Machael Eisenstein NatureVol 471 ,24 Mar. 2011Hu, Zhuting, Patrick A. Ott, and Catherine J. Wu. Towards personalized, tumour-specific, therapeutic vaccines for cancer.Nature Reviews Immunolo. 2018, 18, 168-182
作者自述：木木先生，哈佛医学院博士后，现从事通用型细胞药物开发。爱科研，爱生活！
癌症疫苗有望问世，其技术竟来自新冠疫苗？！
2022年11月07日 21:57 新浪健康 微博
http://n.sinaimg.cn/health/crawl/767/w550h217/20221107/153b-67874aac8fc3754b6e8b895613d7bb7f.jpg
【引言】近期关于癌症疫苗的热搜冲上网络，据报道，德国生物技术公司BioNTech的创始人在接受采访时称，mRNA新冠疫苗技术可用于帮助摧毁癌细胞。当被问及基于mRNA的癌症疫苗何时可用于患者时，联合创始人萨欣表示，它们可能在2030年之前问世。http://n.sinaimg.cn/health/crawl/707/w550h157/20221107/ad0d-e1ba34dcbb8f1306f72f61d20026daab.jpg图：《卫报》新闻标题
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-9 00:28
癌症疫苗有望问世，其技术竟来自新冠疫苗？！
2022年11月07日 21:57 新浪健康 微博
最新消息：据观察者网消息，《卫报》10月16日报道称，德国生物技术公司BioNTech的创始人在接受BBC采访时称，针对癌症的疫苗可能2030年前上市。http://n.sinaimg.cn/health/crawl/80/w550h330/20221107/433a-a283d9806d323c96488c37a55ea9e9f9.jpg当地时间10月16日，德国生物技术公司创始人正在接受英国广播公司采访。采访视频截图
BioNTech是欧洲最大生物技术独角兽，与美国辉瑞合作研发生产了mRNA新冠疫苗。据报道，该公司联合创始人乌古尔·萨欣（Uğur Şahin）和奥兹朗·图雷利（Özlem Türeci）夫妻在接受BBC采访时表示，研究已经取得了突破，这让他们对未来几年癌症疫苗上市持乐观态度。当被问及基于mRNA的癌症疫苗何时可以用于患者时，萨欣表示，它们可能会在“2030 年之前”上市。
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-9 00:29
最新消息：据观察者网消息，《卫报》10月16日报道称，德国生物技术公司BioNTech的创始人在接受BBC采 ...
mRNA新冠疫苗通过将冠状病毒上无害的刺突蛋白的遗传指令输送到体内来发挥作用。这些遗传指令被大量产生刺突蛋白的细胞所接受，然后这些蛋白质或抗原能够告诉免疫系统的抗体和其他防御系统要搜索和攻击什么。图雷利认为，可以采取同样的方法让免疫系统寻找和摧毁癌细胞。据报道，BioNTech现在有几种癌症疫苗处于临床试验阶段。图雷利表示，辉瑞和BioNTech成功研发出新冠疫苗，也推动了该公司在研发癌症疫苗方面的工作。BioNTech希望开发针对肠癌、黑色素瘤和其他癌症类型的治疗方法，但目前仍面临重大障碍。因为构成肿瘤的癌细胞中可能含有多种不同的蛋白质，使得制造针对所有癌细胞而不针对健康组织的疫苗变得极其困难。图雷利称，BioNTech在疫情期间学会了如何更快地制造mRNA疫苗，并且更好地了解人们的免疫系统如何对mRNA作出反应。新冠疫苗的紧张开发和快速推出也让药品监管机构在批准疫苗方面更加娴熟。“这肯定也会加速我们的癌症疫苗”，她补充说。但图雷利对这项工作仍然持谨慎态度。“作为科学家，我们总是对说我们将有治愈癌症的方法有所顾忌”，她说，“我们有一些突破，我们将继续努力。
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-9 00:29
mRNA新冠疫苗通过将冠状病毒上无害的刺突蛋白的遗传指令输送到体内来发挥作用。这些遗传指令被大量产 ...
什么是mRNA疫苗？
1990年，科学家将体外转录的信使RNA—mRNA注射入小鼠体内，通过检测发现其可在小鼠体内表达活性，产生相关蛋白且具有剂量依赖性。这种直接注射mRNA的方法能够通过表达特定蛋白，产生免疫反应，这就是mRNA疗法的雏形。在随后的研究中，虽然动物实验表明了mRNA可以发挥类似疫苗的作用，达到治疗目的。但是受当时技术限制，在mRNA稳定性，药物递送，还有安全性等方面存在瓶颈，这种疗法逐渐趋冷，更多研究者转向DNA和替代蛋白领域。时间进入21世纪，mRNA合成、修饰技术和递送技术的发展让mRNA疗法重返生物制药公司的视线。相比传统疫苗，mRNA的安全性更有优势，不会插入基因突变，可以被正常细胞降解，通过调节序列修饰和递送载体可以改变其半衰期等。更重要的是，传统疫苗对很多新型病毒有心无力，更别提像癌症这种严重威胁人类健康的疾病了。而mRNA的作用机理使它就像一本餐谱一样，只要你编好RNA序列，就可以将细胞变成小型的药物工厂，mRNA引导细胞自己产生特定蛋白发挥系统药效。
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-9 00:29
什么是mRNA疫苗？
1990年，科学家将体外转录的信使RNA—mRNA注射入小鼠体内，通过检测发现其可在小 ...
http://n.sinaimg.cn/health/crawl/53/w550h303/20221107/8094-9fd9ea509698d3389ebc1b75c798941a.png图：新冠mRNA疫苗示意图
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-9 00:29
图：新冠mRNA疫苗示意图
mRNA疫苗真可以治疗癌症？其实mRNA疫苗用于治疗癌症也不是今天的事情了，在过去十年间一直有一些小型的临床试验正在进行。比如Moderna已经有好几个mRNA癌症疫苗进入到临床试验中了。像mRNA-4157 +PD-1抑制剂Keytruda联用与单用Keytruda对比用于切除后的高危黑色素瘤的辅助治疗效果，目前2期临床试验正在进行。这个组合的1期临床试验结果在2019年的ASCO大会上公布过，在2020年Moderna公布了针对头颈部鳞癌的数据中，联合治疗的效果优于单用PD-1或PD-1+Chomo。也就是说，mRNA疫苗联用其他药物治疗特定癌症，已经有令人鼓舞的效果了。在Lancet Oncolo本月发表的一篇综述“Clinical advances and ongoing trials of mRNA vaccines for cancer treatment”中就谈及了mRNA疫苗用于癌症治疗，目前全球有数十项相关的临床试验，Lancet也说明了这种技术治疗癌症的优势：
[*]耐受性好
[*]无基因组整合风险
[*]非传染性
[*]易降解
[*]激活和维持体液和细胞免疫
[*]快速且廉价的生产
http://n.sinaimg.cn/health/crawl/703/w550h153/20221107/6714-f37341d465eb807edb1b54b31ec36743.png图：Lancet Oncolo发表的文献
驻在平安夜前夕 发表于 2022-11-9 00:30
mRNA疫苗真可以治疗癌症？其实mRNA疫苗用于治疗癌症也不是今天的事情了，在过去十年间一直有一些小型的临 ...
总结医学的进步令人鼓舞。但是，mRNA疫苗治疗癌症仍然面临很多挑战，比如识别肿瘤特异性表位仍然是一个长期需要探索的问题，比如如何验证最可行的给药方式等。另外退一步说，即便是mRNA疫苗技术用于癌症治疗获批了，也不是说就可以完全取代其他标准治疗的，就像PD-1一样，起码目前来看对于大多数早期实体瘤而言，手术是唯一的根治方式。在癌症治疗领域，每种治疗手段都有其优势和劣势，综合运用是最关键的。
【参考文献】1. Lorentzen CL, Haanen JB, Met Ö, Svane IM. Clinical advances and ongoing trials on mRNA vaccines for cancer treatment. Lancet Oncol. 2022;23(10):e450-e458.
责任编辑：CA-蒋豪内容编辑：CA-蒋豪排版编辑：CA-小菜
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