驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:09
更多的孩子，生命停留在3岁之前。疾病不仅会影响他们的正常发育，还会引起退行性神经病变，原本出生时还 ...
在北京，医生曾尝试用鸡尾酒疗法补充微量元素为小灏洋治疗，但半个月后，没有任何起效的迹象。不用陪护孩子的夜晚，这位父亲在医院门口的旅馆里辗转反侧，用翻译软件看国外论文，专业名词一个嵌套一个，他就一个个去查意味着什么，一个夜晚过去，手里的文献，往往只艰难地进展了两三段。https://inews.gtimg.com/newsapp_bt/0/14018135545/1000△ 徐伟记下的制备组氨酸铜的过程和用量的笔记。 （陈鑫摄）
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:10
在北京，医生曾尝试用鸡尾酒疗法补充微量元素为小灏洋治疗，但半个月后，没有任何起效的迹象。不用陪护孩 ...
如果不是新冠疫情断了境外就医拿药的渠道，徐伟也许不会逼自己走上危险重重的自制药之路。一开始，他还能找病友拿过期的组氨酸铜，然而，很快，过期药也没了。另一方面，与媒体报道中常见的高价抗癌药不同，因为患病人数太少，罕见病药物的市场有限，做了不赚钱，鲜有药企愿意研发生产。在那间小旅馆，研究了能够找到的所有关于Menkes和组氨酸铜的资料后，徐伟认定，这件事只能靠自己，“如果仅仅指望医生医院或者靠国家来关注重视到这个疾病，对于我孩子来说基本没有希望，第一，患病人数太少，没有药企愿意做；第二，时间周期太长，很多罕见病孩子根本没时间等。”
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:10
如果不是新冠疫情断了境外就医拿药的渠道，徐伟也许不会逼自己走上危险重重的自制药之路。一开始，他还能 ...
实验2020年6月，孩子还在北京住院，徐伟就动身前往上海寻找愿意生产组氨酸铜的合作方。他不敢以患者的身份去联系药厂，便和朋友分别扮演罕见病药物研发公司和医药投资人，试图找外包公司寻求合作，为此，他还在自己原本的科技公司营业范围里增加了一条罕见病药物研发。然而，冲到了对方公司楼底下，他们却被前台认为不靠谱而拒之门外。的确，彼时的徐伟，还在艰难地消化医药生化名词，面对对方企业一堆首席和博士提问时，只能用一些简单的语气词表示回应，不像后来，成为一个久病成医的患儿家属后，和对方面对面坐下来交流技术方案时，不会有人发现他并非技术出身。
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:10
实验2020年6月，孩子还在北京住院，徐伟就动身前往上海寻找愿意生产组氨酸铜的合作方。他不敢以患者的身 ...
最后，他们终于找到了一家肯接这个单子的制药公司，对方罗列了一大串正规的药物IND申报流程，光是前期最基本的化合物稳定性实验，就需要80多万元。比钱更重要的是时间。即便孤儿药能够上市，也是几年后的事了，但是孩子等不起。3岁之前是婴儿脑部发育的黄金期，也是大多数Menkes患儿的生存期。错失了最佳的发育期，就像是前期没打好根基的烂尾楼。所以，徐伟一直在赶进度，他不仅要让孩子活下来，还希望孩子能够感知世界。化合物治标不治本，更多是为了延长孩子的寿命，等待有基因疗法问世来彻底治愈疾病。幸运的是，在拜访的制药公司同一园区，他们发现一座大楼里有共享实验室，场地人工各项费用租一天1.4万元，只需要两天便可以合成组氨酸铜，而组氨酸铜有56天保质期。
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:11
最后，他们终于找到了一家肯接这个单子的制药公司，对方罗列了一大串正规的药物IND申报流程，光是前期最 ...
在共享实验室里第一次合成了组氨酸铜之后，徐伟开始研究各种型号的设备，算下来，如果全部买国产，机器设备不到2万元就能搞定，跟跑上海租用一次实验室的各项费用加起来差不多。很快，各种设备仪器到位，他在家里搭建起了简易实验室。https://inews.gtimg.com/newsapp_bt/0/14018135505/1000△ 徐伟的简易实验室，由杂物间改建。（陈鑫摄）
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:11
在共享实验室里第一次合成了组氨酸铜之后，徐伟开始研究各种型号的设备，算下来，如果全部买国产，机器设 ...
最开始，没人相信他能做成，也没人相信这个从未摸过生化试剂的家长能冲破制药的高门槛。妻子的直观感受是，如果那么简单，怎么会没有公司愿意做？一年多前，徐伟第一次在病友群提出自制药的想法时，被同病相怜的家长毫不留情地驳斥，“这是有法律风险的。”一向严厉的父亲讲话更伤人，“你以为自己是科学家吗？”“我赌你做不出来。”那是孩子刚刚确诊，求药无门之际，身边的亲戚全都劝他放弃，舒舒服服地照顾孩子，让他安安静静地走，就好了。还有亲戚劝，趁他们还年轻，再生一个。然而，徐伟还是决定，为孩子做药，为了孩子能有一线生机，拼一下。
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:11
最开始，没人相信他能做成，也没人相信这个从未摸过生化试剂的家长能冲破制药的高门槛。妻子的直观感受是 ...
几个月后，“药”做出来了，需要测试安全性。徐伟买来三只刚出生的小兔子注射，他想当然地将小兔子对比小孩子。第二天，小兔子死了。后来买了体重更大的食用肉兔，不同剂量注射了几天后，兔子依然活蹦乱跳。简易版动物实验做完后，进入人体验证环节，便由徐伟亲身试药，妻子回忆当时，内心是惶恐的，对于完全没有医药背景的丈夫做出来的药，心里难免存疑。大人身上没问题，给孩子注射更是格外小心的。标准剂量是0.5ml，而他们一开始只敢减半用量注射0.2ml，两周后，小灏洋的血清和铜蓝蛋白指标没有变化。徐伟有些失落，干脆硬着头皮给孩子直接上了0.5ml，两周后再去测相关指标，终于恢复正常，检测肝肾功能也无异常。至此，横在徐伟和孩子面前的第一座大山——组氨酸铜，算是成功翻越。
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:12
几个月后，“药”做出来了，需要测试安全性。徐伟买来三只刚出生的小兔子注射，他想当然地将小兔子对比小 ...
指标
组氨酸铜做出来了，徐伟却清楚地知道，这只是对症治疗的第一步。难点在于，组氨酸铜携带的铜离子很难穿透血脑屏障，无法输送给大脑区域，也是因此，组氨酸铜很难让孩子的脑部发育正常。徐伟开始更深入地研究疾病机制。ATP7A基因片段对应1500个氨基酸蛋白、4500个碱基，儿子的基因突变在1141位多了一个a碱基，氨基酸翻译过程中，翻译到1/3处就断了，几乎无法生成具有活性的ATP7A蛋白。
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:12
指标
组氨酸铜做出来了，徐伟却清楚地知道，这只是对症治疗的第一步。难点在于，组氨酸铜携带的铜离子很 ...
就像是一个周而复始的恶性循环。徐伟认识到，“哪怕用组氨酸铜，组氨酸也没办法把铜携带到细胞内，就算进入到细胞内，也没办法把二价铜离子转换成可被利用的一价铜离子，即便转换完成，也没办法把铜离子泵送给多种铜依赖性酶，以实现酶的金属化过程……整个机制非常复杂。”幸而，国外对于Menkes疾病的探索已经积累了研究成果，尝试各种铜络合物治疗的动物试验，其中，抗癌药伊利司莫在Menkes小鼠身上的试验结果已经于2020年5月发表在《科学》杂志。小鼠实验结果表明，与组氨酸铜对照，伊利司莫铜的使用，有效阻止了小鼠有害的神经退行性变化，从而提高了实验鼠的存活率。
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:13
就像是一个周而复始的恶性循环。徐伟认识到，“哪怕用组氨酸铜，组氨酸也没办法把铜携带到细胞内，就算进 ...
而病床上的小灏洋，使用组氨酸铜后，虽然血清和铜蓝蛋白等指标有所好转，但脑电波异常却依然存在，脑电图报告里的慢波和棘波，提示着孩子在不远的将来随时可能发生癫痫等症状。确诊之初，徐伟就知道组氨酸铜有广泛用于人体的经验，还有更前沿的课题组在用抗癌药伊利司莫与铜的络合物治疗Menkes小鼠。当组氨酸铜的问题解决之后，顺位来临的便是伊利司莫铜，这一次，难度更大、成本更高。孩子的病情不等人，他没有时间权衡利弊，只能直接付诸行动，“至少又有一种方法可以去尝试，最绝望的是一点办法都没有”。
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:13
而病床上的小灏洋，使用组氨酸铜后，虽然血清和铜蓝蛋白等指标有所好转，但脑电波异常却依然存在，脑电图 ...
使用自制药的同时，他们也如同许多身处绝境中的绝症病人一样，一边相信循证医学，一边盲目地尝试着各种可能的偏方。听说内蒙古包头有专治小儿脑瘫、红斑狼疮的民间游医，声称有独门的中药偏方，就去问问；一位福建泉州家长提到当地针对小儿脑瘫的按摩十分有效，立刻带儿子过去住了1个半月……然而，所有这些尝试的最终都收效甚微。因为吞咽功能不好，两岁的孩子至今只能吃米糊，且极容易被噎到。今年4月在泉州时，小灏洋身体一下子反弓起来，整张小脸瞬间变青，硬邦邦的，眼睛也开始翻白。徐伟上来就按压他的胸，又对着他嘴吹气，还是没反应。那时候他脑海中已经闪过最坏的场景，那天晚些时候如何在殡仪馆送走孩子。徐伟自嘲，生死攸关的瞬间都只能算得上孩子得病的小插曲，他说，希望用体外补铜的方式让孩子等到这种疾病真正能被治愈的那一天，从根上治愈，从基因水平上治愈。
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:13
使用自制药的同时，他们也如同许多身处绝境中的绝症病人一样，一边相信循证医学，一边盲目地尝试着各种可 ...
徐伟和病友中已经有医学背景的家长一起完成了伊利司莫铜的制备。从国外购进助溶剂，原料药公司购买伊利司莫铜化合物，根据论文里的方法制成一瓶瓶透着光亮的橙棕色液体。https://inews.gtimg.com/newsapp_bt/0/14018135493/1000△ 冰箱里存放着组氨酸铜（蓝色）和伊利司莫铜（棕色）。（受访者供图）
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:14
徐伟和病友中已经有医学背景的家长一起完成了伊利司莫铜的制备。从国外购进助溶剂，原料药公司购买伊利司 ...
他先是按照组氨酸铜皮下注射的方式给药，很疼，鼓了一个包，好几天都消不下去，只能改成静脉注射的方式。这不仅意味着他需要去学习静脉穿刺，更为重要的是，静脉注射剂的用药要求更为严苛。对于这个父亲的尝试，北京协和医院原药剂科主任张继春直接对八点健闻表示了对于药品安全性的担心，“作为静脉注射剂生产都是非常严格的，加的助溶剂是否是药用规格，加的量都有严格规定，自己制作药品谁也不会表态可以用。”徐伟也知道其中风险，然而，孩子等不起。
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:14
他先是按照组氨酸铜皮下注射的方式给药，很疼，鼓了一个包，好几天都消不下去，只能改成静脉注射的方式。 ...
一切都在风险中摸索着前进。伊利司莫铜5ml的注射量是根据论文和药理特点计算出来的。考虑到使用剂量不小、静脉给药的充分性，他在使用伊利司莫铜时停了组氨酸铜，结果孩子的铜蓝蛋白指标哗哗哗直往下降。进一步查了机制之后，他发现伊利司莫反复穿越细胞运输铜的机制，需要同时补充组氨酸铜。这算是一次试错的小插曲。伊利司莫铜用了3个月后再去复查，孩子脑电图恢复正常了。不过，徐伟和妻子也都不得不承认，所谓的进步，只能体现在检查指标的正常上，但已经错失的黄金发展期，疾病的演变，却是不争的事实。时间在他身上仿佛是静止的。除了身高和体重少许增长，2岁多的小灏洋所有行为都和6个月刚发病时无异，只会小幅度地动动四肢，发出几声哼哼或笑声，努力换取的维持现状在与同龄人对比时更显苍白。
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:14
一切都在风险中摸索着前进。伊利司莫铜5ml的注射量是根据论文和药理特点计算出来的。考虑到使用剂量不小 ...
进退基因治疗，是徐伟此行前往杭州参加罕见病大会的主题。对疾病机制研究得越深，他愈发意识到，对于单基因遗传病，没有一种化合物敢于挑战人类几千年来优胜劣汰的基因，终极治疗方案一定是基因疗法。在那场大会里，徐伟参加了罕见病药物研发、罕见病基因治疗两个分论坛。在下午和专家交谈的茶歇环节，他了解到可以用于定点删除儿子重复突变碱基的工具和技术路线，如果这些想法能成真，那便是可以赋予儿子新生的基因疗法。外人与徐伟交谈时，常常感叹于这位父亲的“疯狂”，同学间吃饭也直呼这件事是奇迹。而徐伟自己却觉得，做到这些不是因为自己聪明，这只是一个父亲被逼无奈，困而学之，竭力救治自己孩子的故事。
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:14
进退基因治疗，是徐伟此行前往杭州参加罕见病大会的主题。对疾病机制研究得越深，他愈发意识到，对于单基 ...
做实验时，这位只有高中学历的父亲像是一个沉浸在生化世界里的素人科学家，经常鼓捣着生物化学试剂直至深夜。不在实验室，他就成天泡在书房的电脑前，用谷歌翻译器查看关于Menkes的最新研究进展。一个以“徐灏洋”命名的文件夹里，分门别类地记录着关于这种疾病的一切，这也许是Menkes中文资料保存最全面的地方。在研究自制药的同时，徐伟重拾课本，去年，他报名了成人高考，而将来的目标是“参加研究生考试，去真正的实验室，了解涉及儿子疾病的方方面面，尤其是分子生物学”。这位父亲希望，系统性学习能为将来针对儿子疾病的基因治疗打下基础。
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:15
做实验时，这位只有高中学历的父亲像是一个沉浸在生化世界里的素人科学家，经常鼓捣着生物化学试剂直至深 ...
https://inews.gtimg.com/newsapp_bt/0/14018135503/1000△ 徐伟买来的生化医学专业大学教材，希望通过系统学习为治疗孩子疾病打下基础。（陈鑫摄）
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:15
△ 徐伟买来的生化医学专业大学教材，希望通过系统学习为治疗孩子疾病打下基础。（陈鑫摄）
这份罕见的人生尝试看上去像一份有些不真实的履历。但实际上，国外很多孤儿药最开始的研发都是从患者来推动的，罕见病患者或家长间会互相联系，组成NGO，然后筹集资金，联系药厂去研发新药。而在病友群里，愿意投资和支持徐伟去到处找药甚至找药厂研发新药的人，少之又少。大部分父母，只求把孩子照顾好，安安心心陪他们走完注定会提早结束的人生旅程。病友群里的家长们不时会分享自家孩子的照片，交流日常起居的生活细节。孩子妈妈有时候觉得，所有孩子看起来几乎长得都是一样的，皮肤很白，双眼无神，嘴巴微张，颚骨很高，有一点像腺样体面容，躺在床上几乎不动。
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:15
这份罕见的人生尝试看上去像一份有些不真实的履历。但实际上，国外很多孤儿药最开始的研发都是从患者来推 ...
见多了生死的医生或许知道，这样的孩子，即使救过来也是智力缺陷，生活无法自理……况且，组氨酸铜只能缓解，并不能治愈，希望的背后还是绝望。外界看来，这是一起不折不扣的悲剧，但徐伟强迫自己不这样去想，而是寻找每件事的意义，至少，要让孩子的生命有意义。9岁那年，徐伟在广西出过一场车祸，童年时劫后余生的痛苦经历，让他更注重活在当下。他说：如果人生走到尽头，不想留下遗憾，自己没有竭尽全力救儿子。
驻在平安夜前夕 发表于 2021-10-1 16:15
见多了生死的医生或许知道，这样的孩子，即使救过来也是智力缺陷，生活无法自理……况且，组氨酸铜只能缓 ...
放弃的念头，每天都会出现，抱着儿子睡觉的时候，夫妻意见不合闹离婚的时候，父母对孩子不管不顾的时候，实验遇到困难的时候，专家提示这些行为很危险甚至是不可能的时候……然而，所有这一切的坚持，在看到弟弟被姐姐逗得“咯咯咯”笑个不停、小胳膊小腿兴奋乱动的时候，在抱着儿子坐在电脑前查论文的时候，在女儿用稚嫩的语气说出“一定可以治好洋弟”的时候，一切尝试都是值得的。小灏洋2岁时，徐伟带他到北京的医院复查，很发愁地问医生，“我的儿子只会笑，也没体验到太大的改善。”