诺贝尔奖颁发数据背后，隐藏着怎样的趋势？

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当时，Ambros博士是Robert Horvitz教授课题组的一名博士后研究员，研究兴趣是基因如何调控发育的不同阶段，而lin-4突变体恰好是个不错的研究对象——当lin-4基因出现突变后，线虫会一直停留在发育早期，无法发育成熟。也就是说，正常功能的lin-4基因能让线虫“迈过”某个发育的坎，顺利发育到下一阶段。

可是，lin-4基因到底怎样控制线虫发育的呢？科学家们对此一无所知。要知道，当时重组DNA技术才诞生十年出头，分子生物学利器PCR技术也尚未问世。想要确认一条基因的功能，一点也不容易。

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幸运的发现

面对无从下手的窘境，Ambros博士做了一个精妙的假设：既然lin-4突变体会出现发育上的问题，那么其他出现发育问题的突变线虫，背后发生突变的基因可能会与lin-4有一些关联。顺着这个思路，他们又找到了几个不同的突变体，并将其分为两大类型。第一种突变体会“早熟”，即比正常动物发育得更快；另一种突变体属于“晚熟”，比正常动物发育得更慢。

在这些突变体里，lin-14突变让Ambros博士产生了浓厚兴趣。在线虫中，它的功能看起来和lin-4截然相反。一旦它发生缺失，线虫就会“跳过”一些早期的发育阶段，直接展露出一些只有发育后期才会出现的特征。这些结果也表明，lin-4与lin-14基因在线虫的细胞里起到了相反的作用。

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▲Ambros教授、Ruvkun教授、以及另一位英国学者David C. Baulcombe教授曾因发现“调控基因功能的微小RNA”，获得了2008年的拉斯克临床医学研究奖（图片来源：参考资料[3]）

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阐明lin-14的功能，还是Ruvkun博士加入到Horvitz教授课题组之后的事了。与Ambros博士一道，两人先是分离出了lin-14基因，又在各自建立独立的实验室后，保持了紧密的合作关系。在波士顿的麻省总医院，Ruvkun教授团队发现，在线虫的发育早期，lin-14基因所编码的蛋白产物有着非常充足的表达。

而随着发育的进行，lin-14蛋白的水平也会逐步下降。而在哈佛大学，Ambros教授团队则发现lin-4作用于lin-14的上游，且会抑制后者的活性。

这样一来，这两条基因的功能就解释得通了：在正常的动物中，lin-4会在正确的时间启动，抑制lin-14的功能。而随着后者活跃水平的下降，线虫能够顺利迈入发育的后期。当lin-4基因发生突变时，lin-14蛋白的水平就会居高不下，让线虫停留在发育早期；类似的，如果lin-14蛋白出现缺失，那么发育就会跳过早期阶段，进入后期。

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▲lin-4和lin-14在线虫的不同发育阶段起作用（图片来源：参考资料[4]）

接下来，就是整个故事的重点了：lin-4究竟是怎么抑制lin-14蛋白功能的呢？

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出人意料的RNA

为了寻找背后的调控机理，这两支团队分头进行了探索。在Ruvkun教授课题组，科学家们在lin-14基因中寻找变异，看看哪些突变会影响到lin-4的调控。让他们感到新奇的是，这些变异都出现在lin-14基因所转录出的mRNA的3’端非翻译区（3’-UTR）。

对于不熟悉分子生物学的朋友们，我们再来重温一下mRNA的作用。我们知道，基因里储存着遗传信息。通常来说，这些遗传信息先会被转录成mRNA，再被翻译成蛋白质，行使生理功能。也就是说，mRNA可以被视作是遗传信息的“快递员”。事实上，它开头的“m”，也正是“信使”（messenger）的意思。

除了编码蛋白质的遗传信息之外，mRNA上还有其他一些东西，其中就包括了两侧的“非翻译区”。现在我们知道，它对基因的表达有着极为重要的调控作用。但在当时，人们对其功能还知之甚少。

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Ruvkun教授团队发现，这段3’-UTR的序列虽然不会影响到mRNA的数量，却会大大影响其翻译成蛋白质的效率，减少lin-14蛋白的水平。或许，这就是正常线虫发育到一定阶段后，lin-14蛋白会出现锐减的原因。

在另一边，Ambros教授课题组则将注意力放在了lin-4基因的产物上。当时，科学界的主流观点认为在动物细胞内，蛋白质是行使基因调控功能的不二人选。因此，lin-4基因的产物应当是某种目前还没被揭晓的蛋白质。

但最终的研究结果让科学家们大感意外——lin-4基因真正起作用的关键部分，竟然是两种微型的RNA（microRNA，或miRNA）。其中一种只有61个碱基（可以理解为单词的字母），比当时已知最短的功能性RNA（75个碱基）还要短。另一种RNA则更夸张，它只有22个碱基。

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▲lin-4作用于lin-14的3’-UTR（图片来源：参考资料[4]）

当两组科学家交流数据时，一道光照亮了他们前方的道路：那个只有22个字母的微RNA，恰好与lin-14的一段3’-UTR大致形成互补。科学之美，在此刻展现得淋漓尽致。

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全新的调控机制

随后，科学家们进一步阐明了这些微RNA的具体作用机理。原来，那个较大的微RNA（61个碱基）可以组成一个“发夹”般的结构。在经过修饰后，它会变为具体执行功能的微RNA（22个碱基）。在这个案例中，脱胎于lin-4的微RNA会阻止lin-14蛋白的翻译，减少它的水平。

                               
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▲微RNA的作用机理（图片来源：参考资料[3]；Credit: Carin Cain. Based on an illustration from Victor Ambros）

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这两支团队为这个全新的发现感到振奋！距离1981年的论文已经过去了12年，他们终于搞清了lin-4突变体产生的生物学机理。然而，其他科学家们却对这个发现不置可否。他们也的确有保持冷静的理由：线虫在某种程度上是种非常怪异的生物，由微RNA来调控基因表达的现象，可能只是线虫的另一个古怪之处。

转机悄然发生于世纪之交。1998年，两名美国科学家Andrew Fire教授与Craig Mello教授发现了一种叫做RNA干扰（RNAi）的现象，向世人展示了RNA在基因调控上的作用。他们也在8年后斩获了诺贝尔生理学或医学奖。

1999年，英国的David C. Baulcombe教授与其合作伙伴证明在植物中，只有25个碱基长的RNA也能控制mRNA的活性。与线虫系统的高度类似性，表明这类通过微型RNA调控基因表达的机制，在很多生物中都存在。

更直接的证据来自Ambros教授/Ruvkun教授团队。2000年，他们在线虫中找到了另一种受微RNA调控的基因。2001年，他们更是找到了几百个类似的基因，且在人类中也保守存在。这一次，主流学界终于意识到了这项研究的重要性。

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后来的科学家们也重新梳理了RNA的功能，并找到了许多不直接编码蛋白质，但参与到细胞内种种生理活动的RNA。这些都被统称为非编码RNA，昭示了我们向着理解自然又迈出了一大步。

不夸张的说，这些科学家们的天才想法与辛勤工作，从根本上改变了人们对于转录后基因调控的认知。他们于今日摘得诺奖桂冠，也是对其贡献的最好认可！

本文来源：药明康德，原文标题：《刚刚！诺贝尔生理学或医学奖出炉，他们让我们重新认识基因调控 | 深度解读》

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两位miRNA领域科学家分享2024年诺贝尔生理学或医学奖

2024年10月07日 17:51 澎湃新闻

北京时间10月7日，“2024年诺贝尔生理学或医学奖”获奖名单揭晓。瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）的诺贝尔大会宣布，将该奖项授予维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们发现了microRNA及其在转录后基因调控中的作用。他们将共享1100万瑞典克朗奖金（约合745万元人民币）。

                               
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Victor Ambros和Gary Ruvkun。图片来源诺贝尔奖官网

诺贝尔奖委员会表示，microRNA是一类新型的微小RNA分子，在基因调控中发挥着至关重要的作用。他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理，该原理对于包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已知人类基因组编码超过 1000 个 microRNA。他们令人惊讶的发现揭示了基因调控的全新维度。事实证明，microRNA 对于生物体的发育和功能至关重要。

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关于诺贝尔奖

1895年11月27日，瑞典著名化学家、硝化甘油炸药发明人阿尔弗雷德·伯恩哈德·诺贝尔（Alfred Bernhard Nobel）签署了他最后的遗嘱，将财产中最大的一份留给了一系列奖项，即诺贝尔奖。诺贝尔奖初始分设物理、化学、生理学或医学、文学、和平等五个奖项。1968年，瑞典国家银行在成立300周年之际，向诺贝尔基金捐出大额资金，增设“瑞典国家银行纪念诺贝尔经济科学奖”，简称“诺贝尔经济学奖”。

诺贝尔奖的奖金来自诺贝尔所成立基金的利息或投资收益。随着诺贝尔基金的收益变化，诺贝尔奖的奖金有所浮动。诺贝尔奖官网显示，2024年的诺贝尔奖金额设定为每项诺贝尔奖1100万瑞典克朗，约合人民币745万元。

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诺贝尔生理学或医学奖近五年获奖者

2023年，美国科学家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）获得诺贝尔生理学或医学奖，因为他们发现了核苷酸基修饰，从而开发出有效的抗新冠病毒（COVID-19 mRNA）疫苗。

2022年，瑞典遗传学家斯万特·帕博（Svante Pääbo）获得诺贝尔生理学或医学奖，因为他关于已灭绝人类基因组和人类演化的发现揭示了所有现存人类与已灭绝古人类之间的基因差异，并建立了古基因组学这一崭新的科学领域。

2021年，美国生理学家戴维·朱利叶斯（David Julius）和美国分子生物学家、神经学家阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）共享诺贝尔生理学或医学奖，因为他们发现了温度和触觉感受器。

2020年，美国病毒学家哈维·奥尔特（Harvey J. Alter）、英国生物学家迈克尔·霍顿（Michael Houghton）和美国病毒学家查尔斯·赖斯（Charles M. Rice）共享诺贝尔生理学或医学奖，因为他们发现了丙型肝炎（Hepatitis C）病毒。

2019年，美国癌症学家威廉·凯林（William G.Kaelin Jr）、英国医学家彼得·拉特克利夫爵士（Sir Peter J.Ratcliffe）和美国医学家格雷格·塞门扎（Gregg L.Semenza）共同获得诺贝尔生理学或医学奖，因为他们发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性。

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诺贝尔生理学或医学奖颁发以来的一些历史数据（1901-2023）

114次：自1901年以来，诺贝尔生理学或医学奖共颁发了114次，期间有9年没有颁发，分别为1915年、1916年、1917年、1918年、1921年、1925年、1940年、1941年和1942年。在这114次颁奖中，40次授予了单个获奖者，35次由两人分享，39次由三人共享。

227人：到目前为止，诺贝尔生理学或医学奖共有227位获奖者，无人二度获得该奖项。最年轻的诺贝尔生理学或医学奖得主是加拿大外科医生、发明胰岛素的Frederick G. Banting，他在1923年获奖时仅32岁。最年长的得主是美国病毒学家、发现肿瘤诱导病毒的Peyton Rous，他在1966年获奖，时年87岁。

13名女性：在227名诺贝尔生理学或医学奖得主中，13人是女性。其中，美国细胞遗传学家Barabara McClintock是唯一一个单独获奖的人。

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你能长成个人，离不开他们发现的这个分子

2024年10月07日 19:03 新浪网 作者 果壳

　　今天，2024年的诺贝尔生理学或医学奖授予了维克托·安布罗斯（Victor Ambros）与加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）。这两位研究者的贡献是发现了微小RNA（microRNA），并确定了这种分子在基因表达调控中起到的重要作用。

                               
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　　这种RNA分子会与信使RNA结合，使后者无法顺利合成出对应的蛋白质，从而对基因表达产生负向的调节作用。这种作用控制着细胞的生理功能，同时还与癌症等诸多疾病相关。

　　正确有序的基因表达是生命体生存繁衍的必要前提，今年生理学奖的两位得主帮助我们进一步深入了解了这个过程的秩序是如何控制的。他们的发现不仅展现了生命的奥秘，而且在医药领域有非常重要的应用价值。

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　　基因调控：生命的精妙之处

　　我们体内的每个细胞都含有相同的遗传信息，就像一本完整的说明书。那么，为什么肌肉细胞和神经细胞会如此不同呢？答案就在于基因调控。通过精确控制基因的开启和关闭，每种细胞类型都能选择性地使用适合自己的那部分“说明书”。

　　安布罗斯和鲁夫昆对不同细胞类型如何发育产生了浓厚的兴趣。他们研究了一种名为秀丽隐杆线虫（C. elegans）的小生物。尽管这种线虫只有1毫米长，但它拥有许多与更复杂动物相似的专门化细胞类型，因此成为研究多细胞生物组织发育的有用模型。

                               
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　　遗传信息从 DNA 到 mRNA 再到蛋白质的流动。我们体内所有细胞的 DNA 中都储存着相同的遗传信息。这需要精确调节基因活性，以便每种特定细胞类型中只有正确的基因组合具有活性。｜nobelprize

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　　意外的发现

　　两位科学家分别研究了线虫的两个突变株：lin-4和lin-14。这些突变株在发育过程中表现出基因激活时间的异常。安布罗斯发现lin-4基因似乎是lin-14基因的负调控因子，但具体机制仍不清楚。

　　在各自的实验室中，安布罗斯和鲁夫昆展开了深入研究。安布罗斯发现lin-4基因产生了一种异常短小的RNA分子，它不编码蛋白质。与此同时，鲁夫昆发现lin-14基因的调控发生在蛋白质合成阶段，而不是mRNA生成阶段。

　　当两位科学家比较研究结果时，他们惊讶地发现lin-4的短序列与lin-14 mRNA中的一段序列互补。进一步的实验证实，lin-4 微小RNA通过与lin-14 mRNA的互补序列结合，阻止了lin-14蛋白质的合成。

　　这一发现揭示了一种全新的基因调控原理，由一种此前未知的RNA实现—— 微小RNA！

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　　(A) 线虫是了解不同细胞类型如何发育的有用模式生物。(B) Ambros 和 Ruvkun 研究了 lin-4 和 lin-14 突变。Ambros 证明 lin-4 似乎是 lin-14 的负调控因子。(C) Ambros 发现 lin-4 基因编码一种微小的 RNA，即 microRNA，它不编码蛋白质。Ruvkun 克隆了 lin-14 基因，两位科学家意识到 lin-4 microRNA 序列与 lin-14 mRNA 中的互补序列相匹配。｜nobelprize

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　　从小众到主流

　　起初，这项发现在科学界并未引起太大反响。许多人认为这可能只是线虫的特殊现象，与人类无关。然而，2000年，鲁夫昆的研究组发现了另一种微小RNA，由let-7基因编码。与lin-4不同，let-7基因在整个动物界高度保守。这一发现引发了科学界的巨大兴趣。

　　如今，我们知道人类基因组编码超过1000种微小RNA，而微小RNA介导的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。一个微小RNA可以调控多个不同基因的表达，反之，一个基因也可能受到多个微小RNA的调控，从而协同和微调整个基因网络。

                               
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　　Ruvkun 克隆了 let-7，这是编码 microRNA 的第二个基因。该基因在进化中是保守的，现在已知 microRNA 调控在多细胞生物中是普遍存在的。｜nobelprize