北大“扫地僧” 再破一道世界难题

毋问我从哪里来 · 发表于 2022-11-12 14:58

毋问我从哪里来发表于 2022-11-12 14:58
　　张益唐当即表示：“听了潘老师的肯定，比听一万个人的赞扬更有价值。”　　有网友提问，关于论文里很 ...

　　张益唐还就最新论文的等差数列问题进行了解答。他提到 Bombieri-Vinogradov定理的证明，“零点问题最大的障碍是Siegel零点的问题，这导致大O上界中的常数不能被有效计算出来。”

　　针对上述问题，张益唐做出了两大突破。第一，定理里头D的范围不再是x/（log⁡x）A 的形式，这个范围可以算出来。第二，误差上界中的常数可以被有效计算出来。

毋问我从哪里来 · 发表于 2022-11-12 14:59

毋问我从哪里来发表于 2022-11-12 14:58
　　张益唐还就最新论文的等差数列问题进行了解答。他提到 Bombieri-Vinogradov定理的证明，“零点问题最 ...

　　张益唐鼓励年轻人发挥自己的想象力，不要把前人的东西看成至高无上。“我能不能换一种做法，或者我能不能突破它？不断自我提问，不断自我尝试，走出新的路子。”

　　近年来，张益唐作为国内最为人所熟知的数学家之一，其个人生活也受到极大关注。

　　张益唐自称，日常不太说话，吃完饭后，他喜欢独自待在在房间里听音乐，著名的古典音乐大师他都喜欢，特别爱听贝多芬的《第六交响曲》以及勃拉姆斯、柴可夫斯基、肖邦的钢琴曲等。

毋问我从哪里来 · 发表于 2022-11-12 14:59

毋问我从哪里来发表于 2022-11-12 14:59
　　张益唐鼓励年轻人发挥自己的想象力，不要把前人的东西看成至高无上。“我能不能换一种做法，或者我能 ...

　　夫人海伦觉得张益唐浪漫的时候不多，去维也纳听音乐会，都要跑到维也纳大学找数学家哥德尔的雕像，最后也没有找到。

　　海伦担心他会慢慢神经，开玩笑说：“你老了要是神经了，我可受罪了，还得给我推轮椅。”妻子让他每天回家以后学炒菜，分散其注意力。

　　张益唐十分喜欢中国的古典诗词，最欣赏杜甫的诗。张益唐认为杜甫的诗词尤其奔放，百读不厌。他一口气列举了多句诗词，如”剑外忽传收蓟北，初闻涕泪满衣裳”、“白日放歌须纵酒，青春作伴好还乡。”

毋问我从哪里来 · 发表于 2022-11-12 14:59

毋问我从哪里来发表于 2022-11-12 14:59
　　夫人海伦觉得张益唐浪漫的时候不多，去维也纳听音乐会，都要跑到维也纳大学找数学家哥德尔的雕像，最 ...

　　九年前，张益唐第一次访问普林斯顿，曾被问及哪一句诗能概括当时的心情。张益唐引用了杜甫五首咏怀古迹里第一首的最后两句：庾信平生最萧瑟，暮年诗赋动江关。

　　日常生活中，张益唐还会辅导9岁孙女的数学，孙女在二年级就特别喜欢数学，已被选入数学天才班，还报了电脑编程班，班里都是高中生，她是班级最小的孩子。

毋问我从哪里来 · 发表于 2022-11-12 14:59

毋问我从哪里来发表于 2022-11-12 14:59
　　九年前，张益唐第一次访问普林斯顿，曾被问及哪一句诗能概括当时的心情。张益唐引用了杜甫五首咏怀古 ...

　　“她很有天赋，说爷爷我要完成你的心愿，替你得菲尔茨奖。”张益唐说，对这个奖他也没什么遗憾，没有把这些东西看得太重。

　　几年前，曾有导演找到张益唐，希望把他的故事拍成电影，就像纳什的《A Beautiful Mind》（《美丽心灵》），但被他婉拒了。

　　“这辈子我就是做数学的命了，不做数学都不知道干什么，如果我真的离开数学了，我确实不知道该怎么活。”他说。

毋问我从哪里来 · 发表于 2022-11-12 15:30

毋问我从哪里来发表于 2022-11-12 14:59
　　“她很有天赋，说爷爷我要完成你的心愿，替你得菲尔茨奖。”张益唐说，对这个奖他也没什么遗憾，没有 ...

　　构建癌细胞进化树

　　当前的癌症治疗策略主要有手术、放疗和化疗等，它们通常被分别比喻为刀砍、火烧和下毒。如果癌症发现得足够早，且未出现转移，这些治疗方法通常可达到治愈效果。但化疗和放疗通过杀死所有快速分裂的细胞来实现癌症治疗，因此通常会对皮肤、肠道和免疫系统等产生巨大危害，出现脱发、虚弱和易感染等副作用。

　　近年来，靶向治疗被看作癌症治疗的又一个重大突破。靶向药物主要通过抑制癌细胞特有分子的活性来实现治疗目的，因此对健康组织的副作用极少。由于靶向治疗通常需要对每个患者进行突变基因检测，因此它常被称为个体化治疗的终极手段。

　　每当新的靶向药物投入临床，媒体总会铺天盖地地报道这一鼓舞人心的消息，事实上，靶向药物通常只能延长患者几个月的生存期。这是因为药物研发者并未考虑癌细胞的进化。靶向治疗可以把携带特定靶向分子的所有癌细胞杀死，但没有这些靶向分子的癌细胞会存活下来，最终留下来的癌细胞对药物具有抗性。经过几个月发展，这些癌细胞越来越多，而靶向治疗对它们不再有效。也就是说，癌细胞产生了耐药性。

毋问我从哪里来 · 发表于 2022-11-12 15:31

毋问我从哪里来发表于 2022-11-12 15:30
　　构建癌细胞进化树
　　当前的癌症治疗策略主要有手术、放疗和化疗等，它们通常被分别比喻为刀砍 ...

　　医生很早就发现，靶向治疗延长患者生存期的作用通常有限，但直到近年，他们才从基因层面解释清楚癌细胞耐药性的形成过程。2012年，英国一家研究机构对肾癌患者的多个样本进行了DNA测序，结果发现癌细胞会随着时间发展出现分支，该过程与物种几百万年来的进化过程很相似。

　　研究还发现，癌症患者体内所有癌细胞只分享三分之一共有突变，其余都是特有突变。这一事实意味着，根据局部一小块组织的基因突变结果预测靶向治疗效果非常不靠谱，根据从不同穿刺位置所获得的组织信息有时会得出截然不同的结论。

　　此后，多个团队启动了研究计划，目标就是利用强大的DNA测序技术来详细构建特定的癌细胞进化树。然而，为实现这一目标，研究人员需要从每个患者身上获取足够多的肿瘤组织，唯一可行的方法是“热尸检”，因为对尚未去世的患者进行操作损伤太大。

　　英国一家研究所与多家医院合作，试图寻找500多名患有不同类型癌症的患者。尽管一些医生对此有抵触心理，很多患者却积极支持这项研究，同意捐献自己的身体，因为他们知道许多人将因此受益。正如诺特所言，她想去帮助别人。

毋问我从哪里来 · 发表于 2022-11-12 15:31

毋问我从哪里来发表于 2022-11-12 15:31
　　医生很早就发现，靶向治疗延长患者生存期的作用通常有限，但直到近年，他们才从基因层面解释清楚 ...

　　改造免疫细胞

　　2012年的肾癌研究结果被认为对靶向治疗带来沉重打击，但该研究同时表明，癌细胞尚有三分之一共有突变，这些突变通常出现在癌症发生初期，此时细胞尚未出现快速分裂。它们通常被称为“主干突变”，换言之，携带主干突变的癌细胞处于进化树的主干位置，而非分支。从理论上说，任何针对主干突变的治疗都可杀死所有癌细胞，从而降低耐药性的发生概率。

　　实现这一目标的最好方式是增强患者的免疫系统。癌症患者通常会产生一些免疫细胞去主动攻击癌细胞，但这些免疫细胞大多数情况下攻击的是携带分支突变的癌细胞。如能将患者的免疫细胞加以改造，使其能够特异性清除携带主干突变的癌细胞，机体将有足够能力清除所有癌细胞。

　　已有研究机构启动了基于这一策略的小规模研究。癌症患者产生耐药性反应后，研究人员首先对患者多个部位的肿瘤细胞进行DNA测序以鉴定主干突变；随后从肿瘤内部提取免疫细胞，并从中选择能够攻击携带主干突变癌细胞的免疫细胞；接着，他们在实验室对这些免疫细胞进行扩增；最后，将足够的免疫细胞回输到患者体内，这些免疫细胞将通过消灭携带主干突变的癌细胞来实现治疗目的。

毋问我从哪里来 · 发表于 2022-11-12 15:31

毋问我从哪里来发表于 2022-11-12 15:31
　　改造免疫细胞
　　2012年的肾癌研究结果被认为对靶向治疗带来沉重打击，但该研究同时表明，癌细 ...

　　改变药物的使用方式

　　对进化特征的关注必然会改变癌症的常规治疗策略，比如改变现有药物的使用方式。有人将癌细胞的耐药性类比于昆虫对杀虫剂的耐药性。50年前人类就已知道，用大剂量杀虫剂无法达到完全消灭害虫的目的，相反最终还会导致耐药性的发生。更理想的策略是间歇性用药，这一方案可能同样适用于癌症治疗。

　　开始时，通过药物消灭小部分癌细胞，然后停止用药。数月或数年后，癌细胞卷土重来（癌症复发），但这些癌细胞并没有经历过大剂量药物的选择，因此也就不会产生耐药性，此时继续用同样的治疗方案依然有效。

　　最近，一项针对前列腺癌的小规模间歇性治疗试验获得了鼓舞人心的结果。目前，研究人员正准备开展规模更大、针对多种癌症的严格的临床试验，以提供更有说服力的证据，向人们证明这种方法优于前列腺癌等多种癌症目前的标准治疗方案。

　　还有研究团队尝试利用另一种策略来治疗罕见的侵袭性肌肉瘤，那就是交替使用两种药物而非间歇性使用同一种药物。

　　当前侵袭性肌肉瘤的标准疗法是：第一种治疗方法持续10个月，然后停药，等癌症复发并产生耐药性（这种情况大概率会发生），再给予患者第二种治疗方法（直到再次复发而无药可用）。新的策略是：第一种治疗方法仅仅持续3个月后就换第二种治疗方法。

　　实施这一策略的肿瘤学家介绍：该策略的原理在于耐药性细胞一直存在，因此早期（癌症复发前）采用强力、及时的治疗有更大概率杀死所有癌细胞。该策略的理论基础还在于，对第二种治疗方法敏感的癌细胞数量越少，治疗效果越好。只有这样才能将癌细胞斩草除根。

毋问我从哪里来 · 发表于 2022-11-12 15:31

毋问我从哪里来发表于 2022-11-12 15:31
　　改变药物的使用方式
　　对进化特征的关注必然会改变癌症的常规治疗策略，比如改变现有药物的使用方 ...

　　辨别“猫”与“虎”

　　比改进癌症治疗方案更好的措施是预防癌症发生。基于同样的进化原理，研究人员正在对癌症高危人群开展积极的探索，巴雷特食管病患者就是其中之一。

　　巴雷特食管病患者的食管容易因接触胃酸而发炎，这会增加他们患食管癌的概率。因此，巴雷特食管病患者需要定期体检以尽早发现癌变。目前医学界尚不清楚最佳治疗时机，这就造成了两难的局面：一方面，医生不愿不分青红皂白地过早切除食管；另一方面，部分患者没能及时发现癌变而最终患上食管癌。研究人员认为，从进化的角度入手能够帮助解决这一难题。

　　进化论表明：在相同条件下，遗传多样性高的生物在新的选择压力（如气候变化等）下更容易进化成新物种。同样，食管中遗传多样性高的细胞更容易癌变，而新的选择压力（如吸烟等生活方式）则会加速这一进程。

　　为验证这一想法，研究人员对320例巴雷特食管病患者的常规组织切片进行DNA测序。对20例最终患上食管癌的患者的DNA分析发现，遗传多样性高的个体患癌概率确实更高。

　　这一结果意味着，有必要对巴雷特食管病患者进行DNA测序，根据测序结果判定他们的患癌风险。对高风险患者而言，应将常规检查的间隔时间缩短为几个月而非传统的几年，并密切关注疾病动态变化以便及时采取治疗措施；对低风险患者而言，他们可安心回家，不必再时时担心癌变发生。

　　研究人员还将这一策略应用于溃疡性结肠炎患者。溃疡性结肠炎患者发生肠癌的概率较高，因此也需要定期检查。这项研究得出了和巴雷特食管病研究相似的结论。这一原理还有望应用于乳腺癌和前列腺癌的预防。在乳腺癌和前列腺癌的诊治中，医生通常对肿瘤活检组织进行检测，从而区分是需要立即切除的侵袭型（常被形容为“老虎”），还是待继续观察的缓慢生长型（常被形容为“猫”）。

毋问我从哪里来 · 发表于 2022-11-12 15:32

毋问我从哪里来发表于 2022-11-12 15:31
　　辨别“猫”与“虎”
　　比改进癌症治疗方案更好的措施是预防癌症发生。基于同样的进化原理，研究人 ...

　　前进的方向

　　几十年来，科学家一直努力尝试开发一种活体检测技术来确定癌症分子类型，遗憾的是至今尚未找到一种理想的检测方法。测定癌细胞的进化能力，有望使我们对癌症有更加深刻的理解。同时，癌细胞的遗传多样性、突变率及其他因素对癌细胞耐药性的最终影响等也有待进一步探索。

　　相关机构还计划研发通过降低突变率而减缓癌细胞进化的药物，以及开发一种被称为“进化导向”的技术等。尽管这些想法还停留在概念层面，但它们的应用前景令人期待。例如：基于这些概念设计的药物，有望“诱导”癌细胞朝着有利于治疗癌症的方向进化，它们只会对这类药物产生耐药性，但对传统治疗方法都异常敏感。将来评价这类药物疗效的标准不再是杀死癌细胞的能力，而是影响癌细胞进化的能力。

　　科学家一直通过体外组织培养细胞试验来研发抗癌新药，但收效甚微。每种新药最初都会带来鼓舞人心的消息，但癌细胞的耐药性不久就会给人们浇一盆冷水。要改变这一现状，我们就需要将癌细胞进化看作一个至关重要的问题，进而找到真正有效的解决之道。关于癌细胞进化的研究起步时间不长，但它可能是战胜癌症这一可怕疾病的最有希望的方案。